Dokter, u vergeet iets!

Antibiotica falen steeds vaker. Dokters kijken naar resistentie, maar vergeten daarbij een belangrijke groep bacteriën in winterslaap. Door hun ongevoeligheid voor antibiotica blijken zij een populaire manier voor bacteriën om therapie te omzeilen.

Bacteriën in een winterslaap zijn in staat een dodelijke antibioticumstorm uit te zitten. Naast het vaak besproken probleem van resistentie, passen ziekteverwekkende bacteriën deze alternatieve strategie inventief toe om antibiotica te omzeilen. Deze tolerantievorm kwam in mijn doctoraatsonderzoek naar boven als meest optimale strategie voor bacteriën die frequent met antibiotica in contact kwamen. Meer aandacht van dokters, ziekenhuizen en de farmaceutische industrie voor dit therapiefalen kan de onheilspellende vooruitblik op onze geneeskunde verbeteren en mogelijks tal van levens redden.

Het probleem resistentie en de antibioticumcrisis

Voorspellingen spreken van 10 miljoen doden wereldwijd tegen 2050 door falende antibiotica. Banale infecties zouden binnenkort terug dodelijk worden en ook standaard operaties worden zeer risicovol als preventieve antibioticumkuren ineffectief blijken. Oorzaak van deze antibioticumcrisis is het gebrek aan nieuwe antibiotica en vooral resistentieontwikkeling en -verspreiding tegen bestaande geneesmiddelen.

Resistente bacteriën groeien in aanwezigheid van een geneesmiddel dat ze normaal zou afdoden en ontstaat door zeldzame foutjes in het bacterieel DNA die toevallig goed van pas komen. Foutjes kunnen er bijvoorbeeld voor zorgen dat een antibioticum afgebroken of niet opgenomen wordt, resistentiemechanismen die al lang gekend zijn. Eens aanwezig bezorgt natuurlijke selectie, een kracht die inspeelt op alle levensvormen, een voordeel aan resistente bacteriën wanneer antibiotica vaak gebruikt worden, waardoor ze zich verder verspreiden. Door hun zeldzaamheid, is optreden van die foutjes echter het best te vergelijken met het winnen van de grote pot bij de loterij.

De vergeten strategie: bacteriën in winterslaAP

Gokken voor je levensbehoud is roekeloos. Daarom investeren bacteriën ook in een meer zekere strategie in wat je een levensverzekering kan noemen. Een bacterie is zelden alleen en komen vaak in groep of populatie voor. Daar zijn ze met veel, soms zelfs met miljarden cellen bij elkaar. Door de taken te verdelen kunnen ze enkele cellen, 1 op 1000 of 10 000, opofferen om in een winterslaap te gaan. Hierdoor delen ze niet maar zijn ze wel extreem tolerant tegen tal van schadelijkheden, waaronder antibiotica. Bij een catastrofe overleven zo dan toch enkelen die het verderbestaan van de soort kunnen verzekeren.

Hoe werkt dit en hoe komt het slechts enkele cellen in een populatie bacteriën met identiek DNA betreft? Hoe belangrijk of populair is deze strategie? In tegenstelling tot resistentie weten we niet heel veel over deze tolerantievorm. Daarnaast wordt er naar deze oorzaak van therapiefalen ook amper of nooit gekeken door dokters of in ziekenhuizen. Om op deze vragen antwoorden te formuleren speelde ik de evolutie na in het lab die bacteriën doormaken bij een dagelijkse dosis antibioticum.

Evolutie naspelen in het lab

De snelheid waarmee de veranderingen optraden waren echt angstaanjagend en totaal niet verwacht. We hadden voorzorgen genomen voor een experiment van enkele maanden maar reeds na 2 tot 3 dosissen versterkte Escherichia coli zijn winterslaap en levensverzekering. De overleving van deze modelbacterie en verwekker van urineweginfecties, nam zo snel en sterk toe dat plots bijna elke cel in de populatie een antibioticumongevoelige winterslaper was. Tegen alle verwachtingen was er bovendien van resistentieontwikkeling geen sprake.

Bacteriën pasten hun investering in deze levensverzekering ook heel flexibel aan. Diende ik antibioticum met een andere frequentie toe, dan evolueerde de bacterie zo dat het aantal winterslapers in zijn populatie hiermee overeenkwam: minder vaak behandelen leidt tot minder winterslapers en vaker antibioticum tot meer. Het hele proces is dus omkeerbaar. De hoge aantallen cellen in winterslaap verdwenen weer wanneer de bacteriën een tijdje geen antibioticum meer tegenkwamen, een positieve noot willen we hun toename in de toekomst vermijden.

Van evolutie naar therapie

We kunnen de evolutie die optrad ook gebruiken om ziekteverwekkende bacteriën in de toekomst beter te bestrijden. Het ganse DNA van elk van de bekomen hypertolerante bacteriën bevat namelijk een of twee mutaties. Deze verzameling mutaties vormen als het ware een vingerafdruk om in stalen van patiënten snel naar op zoek te gaan om zo een versterkte winterslaap als oorzaak van therapiefalen te identificeren.

De mutaties zijn volledig nieuw en nooit eerder gelinkt met antibioticumtolerantie wat de ontwikkeling van nieuwe, gerichte geneesmiddelen toelaat. Bovendien veroorzaken de veranderingen wel degelijk extreme antibioticumtolerantie, ook tegen andere antibiotica die niet gebruikt werden tijdens het naspelen van de evolutie. Wanneer de mutaties hersteld werden door genetische modificatie, was de bacterie terug volledig gevoelig. Anderzijds deed het aanbrengen van de veranderingen de winterslaap weer toenemen. Het verder ontrafelen van hoe de nieuwe mechanismen werken om de winterslaap te veroorzaken, kan manieren leveren om de vorming van winterslapers tevoorkomen.

Deze bevindingen leiden ook tot tal van nieuwe onderzoeksvragen in ons lab aan de KU Leuven. Zo is het ondertussen duidelijk dat de meeste bacteriën, waaronder verschillende die zeer zware infecties veroorzaken, eenzelfde evolutionaire weg volgen naar een sterkere winterslaap onder een frequente antibioticumtoediening. Ook bespoedigt een hoog aantal winterslapers de ontwikkeling van resistentie.

Deze strategie van bacteriën mag dus niet vergeten worden bij de ontwikkeling van nieuwe therapiën die broodnodig zijn. Niet alleen kunnen we zo deze winterslapers vernietigen maar zijn we dan ook in staat de antibioticumcrisis fundamenteel aan te pakken.